- 323
- 0
Гендерные различия в митохондриях сердца регулируют диастолическую дисфункцию
Эпидемиологические данные показывают, что на долю сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) приходится половина всех случаев СН с множественными сопутствующими заболеваниями, включая диабет, гипертензию и рестриктивные кардиомиопатии. При этом лекарства, эффективные при СНнФВ, не оказывают положительного влияния на заболеваемость и смертность при СНсФВ.
Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин. По сравнению с мужчинами, у женщин также наблюдаются структурные и функциональные отличия в сердце, включая меньшие камеры левого желудочка (ЛЖ), меньший ударный объем, более выраженное концентрическое ремоделирование при перегрузке давлением, более высокую систолическую и диастолическую жесткость ЛЖ в данном возрасте и большую зависимость от наличия у пациента гипертонии и ожирения.
В исследовании СНсФВ ученые предположили, что в основе гендерной «предвзятости» заболевания могут лежать митохондриальные различия у мужчин и женщин.
Исследователи предположили, что половые гормоны могут влиять на диастолическую функцию. Эта гипотеза подтвердилась в модели на мышах и человеческой модели.
Мужские сердца демонстрировали более высокие уровни большинства митохондриальных генов по сравнению с женскими во всех образцах (с заболеванием и здоровых).
Чтобы определить, обусловлены ли гендерные различия гормональными или хромосомными эффектами, исследователи провели гонадэктомию у самцов и самок мышей. Примечательно, что гонадэктомия уменьшала содержание мтДНК в сердце у мужчин, тогда как увеличивала мтДНК у женщин.
Заместительная гормональная терапия показала, что тестостерон увеличивает количество митохондриальных копий у мужчин, а эстроген снижает количество митохондриальных копий у женщин.
Гонадэктомия у самцов мышей уменьшала массу тела и безжировую массу и увеличивала массу тела, жировую и нежировую массу у самок мышей.
У мужчин был выявлен более высокий уровень экспрессии митохондриальных генов (как в ядерном, так и в митохондриальном геноме). Ученые наблюдали, что уровень митохондриальной ДНК был в значительной степени связан с диастолической функцией — ключевой особенностью СНсФВ.
Терапия и перспективы лечения СНсФВ
Недавние исследования показали, что ингибиторы натрий-глюкозного транспортера 2 (SGLT2), которые были разработаны для лечения диабета, также эффективны в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализаций у пациентов с СНсФВ. Кроме того, никотинамид и препараты, стимулирующие синтез NAD + , кажутся многообещающими на основании исследований на моделях человека и мыши.
Взаимодействие метаболических нарушений и системного воспаления при СНсФВ рассматривается как потенциальная терапевтическая мишень.
В ходе исследований нескольких линий мышей ученые обнаружили, что самцы, как правило, имеют больше митохондриальной ДНК и повышенную экспрессию генов, кодирующих митохондриальные белки, чем самки.
Функциональные исследования, включающие анализ потребления кислорода Seahorse, согласуются с этими выводами.
Исследователи также наблюдали, что уровни и функция митохондриальной ДНК регулируются половыми гормонами, поскольку тестостерон влиял на увеличение показателей у мужчин, подвергшихся гонадэктомии, а эстроген снижал показатели у женщин, подвергшихся гонадэктомии. В когортах людей экспрессия большинства генов, кодирующих митохондриальные белки, была повышена у мужчин по сравнению с женщинами.
Данные позволили ученым предположить, что люди имеют сходные половые различия в функции митохондрий сердца. У мышей кардиомиоциты, а не другие типы клеток, объясняли различия в митохондриальной функции.
Путем интеграции данных сердечной недостаточности человека и когорты мышей удалось идентифицировать митохондриальный ген Acsl6 как генетическую детерминанту диастолической функции.
Ген Acsl6, кодирующий митохондриальный белок, участвующий в метаболизме жирных кислот, был проверен сверхэкспрессией в сердце с использованием аденовирусного вектора. Сверхэкспрессия улучшала диастолическую функцию, уменьшала массу левого желудочка, увеличивала дистанцию бега и улучшала утилизацию глюкозы, а также улучшила аспекты митохондриальной функции, судя по скорости потребления кислорода изолированными митохондриями у самцов, но не у самок.
Связь между Acsl6 и диастолической функцией, по предположению ученых, связана с продукцией АТФ.
Открытие влияния половых гормонов на уровень митохондрий и дистолическую функцию сердца может иметь клиническое значение. У пожилых мужчин и женщин снижаются уровни тестостерона и эстрогена. Однако прямое лечение тестостероном имеет разнообразные эффекты, которые усложняют применение гормона в качестве терапевтического средства, поэтому остается открытым вопрос дальнейшего изучения новых путей и мишеней терапии.
Источник: https://www.nature.com/articles/s41467-022-31544-5
