- 332
- 0
Червь-паразит помогает проверить гипотезу возникновения болезни Паркинсона в кишечнике
Ученые использовали в качестве моделей проверки организмы нематод Caenorhabditis elegans: у этих круглых червей есть пищеварительная нервная система, а также схожие с человеком нейротрансмиттеры, число и набор генов.
Известно, что болезнь Паркинсона вызывает неконтролируемый тремор и характеризуется когнитивными проблемами и желудочно-кишечными расстройствами – такими как запоры. Ключевое значение для развития заболевания имеет токсичная форма белка альфа-синуклеина, который буквально «склеивает» нейроны и убивает их.
Сегодня некоторые ученые (например, нейробиолог Даниэль Эмили Мор, PhD) располагают данными о том, что до воздействия на нейроны мозга токсичный белок скапливается в нейронах кишечника. Скопление деструктивного альфа-синуклеина, называемое тельцами Леви, также было обнаружено при аутопсии нейронов стенки желудочно-кишечного тракта пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона.
Известно, что нейроны в кишечнике регулярно взаимодействуют с нейронами в мозге и наоборот. То, каким образом в обоих типах нейронов происходит накопление альфа-синуклеина, остается загадкой.
«Еще в моделях на животных ученые-коллеги наблюдали, как «липкие комочки» «выплевываются» из одного нейрона и подхватываются другим. Кроме того, «липкие комки» из кишечника через спинной мозг перемещались в головной мозг. Похоже, что этот «неудачный обмен» происходит в основном между нейронами, которые уже соединяются и «общаются» между собой», — Даниэль Мор, преподаватель кафедры неврологии и регенеративной медицины Медицинского колледжа Джорджии Университета Огасты.
Мор — одна из первых ученых, изучивших, как альфа-синуклеин в кишечнике влияет на когнитивные функции. По ее словам, C. elegans — отличная модель для поиска ответов. Эти нематоды, или круглые черви, несмотря на их размер около 0,039 дюйма, имеют число и набор генов, подобные человеческим. У них также есть пищеварительный тракт и многие из тех же нейротрансмиттеров, что и у людей. Например, ацетилхолин, связанный с памятью и обучением, и дофамин, который помогает чувствовать положительные эмоции, такие как удовлетворение и удовольствие, а также планировать наши движения.
Известно, что при болезни Паркинсона существенно снижен уровень дофамина. На самом деле считается, что при болезни Паркинсона нарушается здоровый баланс между дофамином и ацетилхолином, что играет важную роль в неконтролируемых движениях, которые обычно характеризуют это состояние. Смерть нейронов, вырабатывающих дофамин, находится в центре внимания исследований болезни Паркинсона.
Кроме того, как и у людей, у червей есть пищеварительная нервная система, которая в основном представляет собой сеть нейронов в кишечнике, которые координируют такие функции, как пищеварение и всасывание питательных веществ. В ней, по мнению Мор, сначала накапливается альфа-синуклеин.
Автор поясняет, почему для основы будущей работы она выбрала свои модели червей: «Здесь у нас есть новые модели, с помощью которых мы воспроизводим передачу альфа-синуклеина от кишечника к мозгу, что, по нашему мнению, является одним из возможных путей возникновения этого заболевания у людей. Теперь мы можем проверить когнитивную функцию, обучение и память, используя червей».
Предыдущие модели червей, которых ученые использовали для изучения болезни Паркинсона, подразумевали изучение паразитов, экспрессирующих альфа-синуклеин человека в нейронах головного мозга. Мор решила начать с того, что скармливала червям токсичную версию человеческого белка. Она видела, как он распространился на мозг и в результате привел к дегенерации дофаминовых нейронов в мозгу червей всего за несколько дней — существенный срок для червей, продолжительность жизни которых составляет всего две-четыре недели.
В недавно финансируемых исследованиях Мор сосредоточилась на когнитивных проблемах, которые при болезни Паркинсона часто проявляются позднее. По мере того, как разрушительный альфа-синуклеин перемещается из кишечника в мозг, ученый проверяет обучаемость и память у червей, что, по ее словам, сделать не так уж и сложно.
«Они могут выучить ассоциации между множеством разных вещей», — говорит Мор. В этом случае она сосредотачивается на ассоциации сильного парфюмерного запаха с едой.
Бутанон, бесцветное органическое соединение, часто используемое в качестве промышленного растворителя, обеспечивает запах, а бактерии являются излюбленной пищей для червей. C. elegans создает ассоциацию примерно через час, но эта память кратковременна.
«Как только паразиты начинают ассоциировать этот запах с едой, они начинают двигаться к этому запаху», — говорит она. Один из вопросов, на который хочет ответить Мор: насколько влияет кормление червей белковым агрегатом, на путь к мозгу, создание ассоциаций (паразитов) и их баллы.
Она также хочет лучше понять, как альфа-синуклеин проникает внутрь нейронов кишечника. В используемой культуре есть доказательства того, что токсичный белок связывается с протеогликанами на поверхности клеток. Данная «углеводная» оболочка работает как рецептор, и альфа-синуклеин поглощается ничего не подозревающим нейроном.
Ученой удалось «сбить» несколько генов «с пути создания протеогликановой оболочки», что уменьшило разрушение дофаминовых нейронов и облегчило некоторые симптомы болезни у червей.
«Мы думаем, что блокируем фактическое проникновение альфа-синуклеина в клетки», — говорит Мор. Теперь коллеги ее лаборатории более внимательно изучают, верна ли эта гипотеза. Прямо сейчас они удаляют 17 генов, связанных с протеогликанами, которые, как они подозревают, играют определенную роль в идентификации тех, что занимают ведущие позиции в развитии болезни.
Чтобы ускорить идентификацию эффективных лекарств, и использовать результаты для помощи людям, Мор проводит скрининг уже известных препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Вместо того, чтобы использовать в качестве мишени альфа-синуклеин, Мор нужны лекарства, которые помогут скорректировать нижестоящую токсичность белка, который нарушает нормальный метаболизм и функцию нейронов и в конечном итоге приводит к их гибели.
«Мы считаем, что клеточный метаболизм является ключевой особенностью гибели нейронов», — говорит Мор. Она отмечает, что другие проводят исследования моноклональных антител против самого белка, но результаты пока неизвестны.
«В отличие от моделей мышей, модель червя в большей степени подходит для крупномасштабных манипуляций, необходимых на данном этапе анализа проблемы», — дополняет Мор.
