Интервью: «Терапевтический потолок» при болезни Крона

Публикуем выдержку из интервью Брэма Верстокта, доктора медицины, специалиста-гастроэнтеролога по лечению воспалительных заболеваний кишечника – Питеру Хиггинсу, доктору медицинских наук.

 

• Питер Хиггинс, профессор отделения гастроэнтерологии, директор программы по воспалительным заболеваниям кишечника и директор Мичиганского отдела поддержки клинических испытаний на кафедре внутренних болезней Мичиганского университета, Анн-Арбор, штат Мичиган.
• Брэм Верстокт — консультант-гастроэнтеролог в отделении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) университетской больницы в Левене, Бельгия. Доктор Верстокт разрабатывает ультразвуковое исследование кишечника в качестве части междисциплинарной программы лечения ВЗК. Кроме того, он проводит много клинических и трансляционных исследований по мониторингу заболеваний и прогностической медицине.

 

Хиггинс: Доктор Верстокт, ко мне часто обращаются пациенты, перепробовавшие несколько методов лечения в поиске действительно подходящего им способа решения проблемы. Они хотели бы начинать успешную терапию намного раньше, и задаются вопросом, могли ли бы они сделать это, предупредив, тем самым, повреждения кишечника, проникающие осложнения болезни Крона и оперативные вмешательства? Например, если бы они смогли начать наилучшую для них терапию в течение 6 месяцев после постановки диагноза. Как Вы считаете — насколько реально при первом же подборе терапии достигнуть стойкой биологической ремиссии?

Верстокт: «Святой Грааль» заключается в том, что если мы действительно сможем понять причину болезни у данного у пациента, мы сможем, по сути, подбирать наилучшую для него терапию. С эпидемиологической точки зрения, в биологическую эру мы все мы прибегаем все к меньшему количеству резекций при болезни Крона и госпитализаций, связанных с обострениями заболевания.

К сожалению, многим пациентам далеко не сразу удается подобрать успешную терапию. Хотя для меня это все равно — путь вперед; мы должны понимать, что накоплено достаточно мало данных о ВЗК. Даже если мы подобрали для пациента сильнодействующее лекарство, которое действительно соответствует биологии заболевания, все равно мы можем столкнуться с потерей ответа, иммуногенностью, фармакокинетическими проблемами.

Хиггинс: Теоретически мы могли бы значительно уменьшить повреждение кишечника. Концепция прецизионной медицины, по-видимому, в значительной степени пришла из онкологии, где специалисты могут найти специфические генетические мутации, вызывающие заболевание. Классическим примером является транслокация BCR-ABL, которую стало возможным идентифицировать и которая может быть нацелена на определенные молекулы.
Характерна ли данная ситуация для болезни Крона и насколько сложна для понимания болезнь Крона по сравнению с этими целевыми видами рака?

Верстокт: Для меня это сравнение — то, к чему мы должны стремиться. Область онкологии на годы [опередила] нас; рак, как и ВЗК, также очень сложен — однако вы действительно можете углубиться в единственную мутацию, которая управляет биологией данной опухоли. Тогда, например, с помощью иммунотерапии, становится возможным [эффективно лечить рак]. Тем не менее, я думаю, что при ВЗК [все немного сложнее]. Есть генетический фон, который, безусловно, играет роль, но есть гораздо больше факторов окружающей среды, которые мы до сих пор не учитываем, [поскольку проблема не изучена в достаточной степени]. Именно поэтому так трудно углубиться в тему маркеров.

Хиггинс: Существует ли терапия, [алгоритм которой] единственно успешен для конкретного пациента с болезнью Крона, или возможна ли ситуация, что у данного пациента могут быть эффективны несколько препаратов с дополняющим механизмом действия?

Верстокт: Существуют некоторые клинические фенотипы, для которых выделены предпочтительные методы лечения. Думая о болезни Крона, при перианальном заболевании все выбирают инфликсимаб или анти-фактор некроза опухоли (ФНО), по крайней мере, в качестве препарата первой линии. Но в настоящее время остается очень много вопросов, не дающих возможность сказать: «Ну, это именно тот фенотип, который мог бы быть купирован этим препаратом для этого пациента».

Мы также чувствуем, что в классификации клинических фенотипов, определенно, есть упущения. Это такая сложная сущность — в основном — континуум различных видов болезни Крона на молекулярном уровне. Для меня это одна из основных причин, почему нам действительно важно провести исследования болезни Крона с позиции выделения подгрупп пациентов. Тогда мы сможем создать более успешную таргетную терапию — как, например, создаем ее в онкологии. Хиггинс: Интересный фенотип, по которому есть совсем немного данных — пациенты, поступающие с болезнью Крона в сочетании с аутоиммунными кожными заболеваниями, такими как экзема или псориаз (особенно псориаз), возникшими в результате [использования] антидепрессантов, терапии TNF, и те, кто, по-видимому, очень чувствителен к терапии анти-интерлейкином (IL)-23.

Верстокт: Полностью согласен. Другой фенотип, о котором вы могли бы подумать, это пациенты, страдающие болезнью Крона и некоторыми ревматологическими состояниями; появляются доказательства [связи болезни Крона], в том числе, с применением ингибиторов JAK.

Хиггинс: Предполагая, что конкретный пациент в вашей клинике с болезнью Крона будет иметь значительно лучший ответ на анти-ИЛ-23, чем на анти-ФНО, насколько, предположительно, будет отличаться подобный ответ — 5% или 20% дельта?

Верстокт: Конечно, в первую очередь будет оцениваться эффективность. Однако на данный вопрос влияет также доступность биоаналогов — потенциально разница между дорогими препаратами может быть оказаться незначительной по сравнению с выбором между дорогим препаратом и дешевым биоаналогом. Но с научной точки зрения, когда мы рассматриваем общую эффективность препаратов, важно всегда ориентироваться на «обратную связь» по биомаркерам.

Хиггинс: Верно. Таким образом, мы надеемся, что в будущем появятся сопутствующие биомаркеры для диагностики. Возможно, такие, как сывороточный IL-22 для анти-IL-23. Предполагая, что мы можем найти пациентов, у которых будут значительные терапевтические различия, насколько точным должен быть новый прогноз?

Верстокт: Если вы можете доказать, что вы можете значительно превзойти эффективность, которую вы видите в популяции всех желающих, то, конечно, распространенность [подтипа заболевания]играет роль в установлении и подтверждении ваших прогностических значений. Поэтому мы говорим о биомаркерах, которые действительно могут изменить клиническую практику. Очевидно, тогда встанет вопрос о том, какой минимальный порог нам потребуется? Думаю, что если вы можете добиться значительных и клинически значимых изменений для пациентов (и это всего лишь предположение) — если, например, вместо того, чтобы 1 из 3 пациентов положительно «отвечал» на лекарство, вы могли бы увеличить этот показатель и точность [«попадания»] возросла бы до 60% или 70% — тогда в клинике это имело бы огромное значение как фактор, который может повлиять на качество жизни [пациентов]в долгосрочной перспективе.

Хорошо [также и то], что сейчас у нас есть анти-ФНО и что-то более мощное и безопасное, чем стероиды. С учетом того, что рынок переполнен препаратами с более или менее одинаковой эффективностью, именно в этом аспекте мы действительно можем изменить ситуацию.

Хиггинс: Это действительно так. Упадацитиниб, который чрезвычайно эффективен при язвенном колите, по-прежнему является препаратом второй линии после анти-ФНО согласно одобрению FDA. Было бы интересно, если бы существовал сопутствующий биомаркер, который мог бы идентифицировать пациентов, которые бы давали хороший ответ на терапию.

Верстокт: Конечно, для сопутствующей диагностики мы должны провести исследования эффективности затрат и ориентироваться не только на краткосрочную эндоскопическую ремиссию, но и на долгосрочную с точки зрения того, у скольких пациентов мы можем предотвратить [рецидив], и дальнейшее хирургическое вмешательство.

Хиггинс: Какие технологии или подходы являются вероятными кандидатами для открытия этих прогностических биомаркеров, будь то протеомика или транскриптомика? Кажется, что геномики будет недостаточно, но как вы думаете, что сработает?

Верстокт: Отличный вопрос. Отвечу честно: мы не знаем. Вот почему так много экспертов собирают так много разных биоматериалов и мы применяем так много разных технологий, надеясь, что на каком-то этапе они действительно помогут выявить неинвазивный маркер, — например, по анализу крови. Это [направление] в настоящее время исследуется в Кембридже.

В целом, я больше не верю, что один маркер или один белок смогут эффективно спрогнозировать [заболевание или его рецидив]. Болезнь слишком сложна.

Хиггинс: Возможно ли, что течение болезни и предыдущая терапия или даже нынешняя терапия с течением времени потенциально могут изменить биологию [болезни]и терапевтический механизм действия , оптимально подходящий для каждого пациента? Придется ли нам повторно тестировать людей?

Верстокт: Это то, во что я твердо верю. Конечно, это действительно зависит от типа биомаркера. Очевидно, что в генетических тестах появится новая информация. Есть и протеомные маркеры или транскриптомные маркеры, на которые значительно влияют, например, стероиды, как сильные потенциаторы различных механизмов. То есть клинический сценарий, в котором вы применяете этот биомаркер, абсолютно должен соответствовать сценарию, для которого он был первоначально [разработан].

С точки зрения биологии заболевания, также появляются новые данные, например, что у пациентов, у которых анти-ФНО терапия неэффективна, через некоторое время иммунная система меняется настолько, что указывает на наличие механизмов ИЛ-23; Экспрессия рецептора IL-23 на иммунных клетках может увеличить вероятность ответа на анти-IL-12 или -23. Так что да, есть молекулярные и биологические доказательства того, что предыдущие методы лечения оказывают значительное влияние.

Мы также знаем, что био-наивные популяции отвечают на лечение лучше всего. Предположительно, в обратном случае мы сталкиваемся с «вмешательством» в терапию со стороны прошлых действий [приема лекарств, например]

Хиггинс: Но это предполагает, что неэффективность определенных методов лечения, таких как анти-ФНО, может на самом деле стимулировать ответ на другие методы лечения, такие как ИЛ-12, создавая впечатление, что секвенирование терапии может оказаться очень важным и [позволит] отслеживать, как фенотип меняется в течение жизни.

Верстокт: Да. Сейчас мы переходим от одной терапии к другой, точно не зная, что мы [происходит] с иммунологической точки зрения.

Хиггинс: Возвращаясь к идее множественных механизмов действия, в недавнем исследовании VEGA используется комбинация гуселкумаба и голимумаба, анти-ИЛ-23 и анти-ФНО, и, похоже, что ответ на данную терапию составляет 85%. Если комбинированная терапия станет возможным вариантом, сможем ли мы определить пациентов, отвечающих на определенные комбинации двухцелевой терапии?

Верстокт: Мы должны быть осторожны, потому что по VEGA у нас есть данные только за 12-ю неделю, и мы должны посмотреть [на результаты последующих фаз исследования]. На Неделе болезней пищеварительного тракта (DDW) также будут представлены данные исследования EXPLORER. Так что движение вперед есть.

Предположительно, [с помощью двухцелевой терапии] мы можем попытаться ослабить различные воспалительные каскады. Но опять же, для меня это немного то же самое, что и при монотерапии — мы должны понять, что является движущей силой болезни у конкретного пациента? Если это заболевание, вызванное TNF, предположительно может быть достаточно монотерапии. В то время как, если мы ясно видим, что задействованы несколько [звеньев патогенеза], то комбинации могут стать хорошим выходом.

Хиггинс: Возвращаясь к аналогии с онкологией, мы знаем, что в онкологии практикуется использование одной химиотерапии и блокады Один путь обычно ведет к резистентности. Я думаю о микробиоме кишечника, стимулирующем иммунную систему кишечника. Считаете ли вы, что монотерапия и резистентность — это концепция, которая применима к болезни Крона и может потребовать двунаправленной терапии?

Верстокт: Есть пациенты, которые со временем теряют реакцию [на препарат], и мы действительно не знаем, почему [это происходит, так как первоначально они демонстрируют хороший ответ на терапию]. Проблем с иммуногенностью нет. Предположительно, [мы имеем дело с двойным механизмом]. Возникает очевидный вопрос: это лекарство или это просто естественная причина болезни? Но резистентность и, с иммунологической точки зрения, может сыграть свою роль, и это снова оправдывает необходимость дальнейшего изучения комбинированной терапии.
Для меня комбинация — это не только сочетание двух биопрепаратов или двух противовоспалительных средств. Я думаю, что есть и другие способы комбинирования методов лечения, учитывая, как вы уже упоминали, что микробиом и диетические вмешательства также могут в некотором роде поддерживать комбинацию. Другие препараты, укрепляющие эпителиальный барьер и т. д., также могут быть потенциальными будущими вариантами новой концепции комбинированной терапии.

Хиггинс: Вы упомянули двойную таргетную терапию в течение ограниченного периода времени. Считаете ли вы, что есть роль более агрессивной [терапии]: либо сильнодействующие ингибиторы JAK, либо двойная таргетная терапия для индукции? И вариант затем перейти на менее интенсивную поддерживающую терапию?

Верстокт: [У нас очень много] гипотез. Очевидно, что если мы сможем с очень сильнодействующими лекарствами или даже комбинацией лекарств быстро привести пациентов к ремиссии, то сможем продолжить монотерапию. Опять же, биомаркеры будут играть роль. Эдуард Луи, например, проделал большую работу по прекращению терапии анти-ФНО не только с клинической точки зрения, но и пытаясь идентифицировать биомаркеры. Кажется, там есть некоторые многообещающие белки, которые могут предсказать, будет ли пациент реагировать, например, на отмену анти-ФНО.

Хиггинс: Итак, мы говорили о важности дифференциальной эффективности между методами лечения и фенотипами, которые определяют потенциальные ответы на терапию против TNF или против IL-23 или даже против JAK. Прецизионной медицины при ВЗК еще нет, но мы активно ищем биомаркеры, которые могут предсказать, кому какая терапия нужна, кому может потребоваться комбинированная терапия и кто сможет перейти на менее интенсивную поддерживающую терапию.

Результаты нового клинического исследования показывают, что у взрослых с активным язвенным колитом от умеренной до тяжелой степени достигнуты более высокие показатели клинического ответа, клинической ремиссии и эндоскопического улучшения через 12 недель при комбинированной терапии гуселкумабом и голимумабом по сравнению с монотерапией любой из них.

Источник интервью: https://www.medscape.com/viewarticle/967626?src=

 О российском опыте лечения воспалительных заболеваний кишечника мы поговорим 19 октября – в рамках онлайн-конференции Therapy school «Гастроэнтерология: редкие случаи – правильно принятые решения». Научная программа составлена под руководством Князева Олега Владимировича, д. м. н., главного внештатного специалиста-гастроэнтеролога, заведующего отделением лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ», ведущего специалиста организационно-методического отдела по колопроктологии ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ», профессора научно-преподавательского отдела ФГБУ «НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России.

Уже открыта бесплатная регистрация. Присоединяйтесь к дискуссии по ссылке, коллеги: https://therapy.school/events/19102022/