- 707
- 0
Лауреаты Нобелевской премии-2022: прорывные открытия в фармакологии и генетике
C удовольствием поздравляем мировое научное сообщество с представлением и наградой современного метода создания молекул и достижения в биоортогональной химии и «клик-химии»!
Ученые из США и Дании получили Нобелевскую премию за разработки, которые позволяют быстро синтезировать вещества, в том числе биологически активные.
Американцы стали лауреатами Нобелевской премии по химии в 2022 году. Каролин Бертоцци, Барри Шарплесс и их коллега из Дании Мортен Мелдал получили награду за разработку инструментария для создания молекул и достижения в биоортогональной химии и «клик-химии».
В Нобелевском комитете пояснили, что открытие ученых позволяет «быстро и эффективно» соединять «молекулярные строительные блоки», что актуально, например, в фармацевтике.
Термин «клик-химия» был впервые введен Шарплессом в 2001 году. 81-летний американец получил Нобелевскую премию по химии уже во второй раз. Впервые он стал ее лауреатом в 2001 году за исследования, используемые в фармацевтической промышленности.
В 2002 году Шарплесс и профессор химии Копенгагенского университета Мортен Мелдал независимо друг от друга открыли реакцию, названную в пресс-релизе комитета «жемчужиной клик-химии», — катализ меди в реакции азид-алкинового циклоприсоединения. Эта химическая реакция широко используется при разработке лекарств и при изучении ДНК.
Профессор Стэнфордского университета Каролин Бертоцци изучала «неуловимые биомолекулы на поверхности клеток» и разработала «реакции щелчков, которые работают внутри живых организмов». Затем она применила эту биоортогональную реакцию при исследовании гликанов – относительно небольших полимеров из моносахаридов на поверхности клеток. Ее работы помогли понять, что эти сахарные структуры не менее важны, чем РНК и ДНК: они участвуют в клеточном распознавании и играют значительную роль в иммунных процессах. Речь идет о так называемых биоортогональных реакциях, которые используются для изучения клеток: с их помощью, в частности, фармакологам удалось улучшить нацеливание лекарств на раковые клетки.
Нобелевскую премию по химии 2021 года получили Бенджамин Лист (Германия) и Дэвид Макмиллан (США) за развитие асимметрического органокатализа. В 2020 году наградой были отмечены Эммануэль Шарпантье и Дженнифер Дудна за развитие метода редактирования генома – так называемые молекулярные ножницы CRISPR/Cas.
Победителем Нобелевской премии по физиологии или медицине в 2022 году стал Сванте Пэабо (Svante Pääbo) — шведский биолог и генетик, заложивший фундамент новой науки палеогенетики.
В формулировке Комитета отмечено, что премия вручается «за открытия, касающиеся геномов вымерших гоминин и эволюции людей». Эти сухие слова скрывают историю невероятных открытий, озарений, и вместе с тем ежедневного труда, блестящих оправдавшихся прозрений и тяжелых разочарований, счастливых случайностей, а также безграничной веры в науку, научной смелости и безупречной научной честности.
Палеогенетика позволила расшифровать геномы древнейших людей, понять, как они соотносятся с современными человеческими популяциями, доказать скрещивание разных архаичных видов людей, открыть новые виды древних людей и, наконец, двинуться по пути содержательного, а не только философского поиска природы современных людей, их разума и физиологии.
И все это сделано всего лишь за два десятилетия блестящего и упорного научного марафона.
Сванте Пэабо (Svante Pääbo) начинал свой научный путь на историческом факультете Уппсальского университета, куда его привел юношеский интерес к египетским древностям. Быстро поняв, что исторические науки не могут ответить на вопросы, кто такие древние египтяне и где корни их культуры, Пэабо переориентировался на медицину.
В аспирантуре он занимался вирусологией и иммунологией, овладев по мере надобности всем арсеналом передовых на тот момент методологий этих наук.
Первыми вопросами, заданными в качестве векторов научного поиска, для ученого были: «Может ли медицинская наука помочь с ответами на изучение корней древних египтян? Вдруг в египетских мумиях сохранились клетки и ДНК?»
О своих идеях тогдашний аспирант никому не говорил, потому что точно знал, что его поднимут на смех: в 1980-х годах было «доподлинно известно», что никакие клетки не могут сохраняться столь долгое время в состоянии, пригодном для анализа. Считалось, что мало какие биомолекулы способны на такое. Наука к тому времени располагала «надежными сведениями», что белки видоизменяются за сотни лет и что еще быстрее ДНК распадается на короткие фрагменты, при этом одни нуклеотиды заменяются другими, так что от исходной последовательности ничего не остается. В общем, тратить ресурсы на заведомо проигрышный по тогдашним представлениям поиск клеток и ДНК в мумиях никто бы не стал.
В итоге Пэабо, задействовав друзей, на собственные деньги отправился за образцами мумий в Берлинский музей (он тогда находился на территории ГДР). Вернувшись, уже в своей лаборатории он принялся за изучение полученных образцов: делал один за другим гистологические срезы, окрашивал на присутствие ядер и ДНК. Два образца показали наличие клеток, а в них — окрашенных ядер с ДНК. В этой ДНК Сванте с помощью бактериального клонирования определил один человеческий ген. Осталось доказать, что исследованный образец не является современной подделкой (а такие распространены среди коллекционеров древностей). Пэабо уговорил своего коллегу проверить возраст образца изотопным методом. Образец оказался не подделкой и имел возраст не менее 2500 лет (за это одолжение Пэабо купил коллеге в подарок коробку конфет, что в свете дальнейших открытий и нынешней Нобелевской премии должно сделать эту коробку просто бесценной).
Статью с описанием открытия возможности сохранения клеток и ядерного материала в образцах египетских мумий возрастом 2,5 тысяч лет Пэабо опубликовал в двух журналах, в том числе и в Nature. Работа сразу привлекла внимание специалистов, показав шаткость принятых воззрений на древние биомолекулы. В тот момент было еще не понятно, насколько далеко можно продвинуться в этом направлении. Но сейчас уже можно точно утверждать, что это было стартом научного марафона к финишной ленточке, которой стало окончательное формирование палеогенетики как самостоятельной области исследований.
Термин вошел в употребление лишь в 90-х, когда стало модно расшифровывать ДНК из древних биоматериалов: громкие статьи на эту тему (далеко не обязательно с надежными выводами) регулярно появлялись в главных научных журналах. Но вот в 1997 году в журнале Cell вышла первая сенсационная статья Пэабо с коллегами из Мюнхенского университета Neandertal DNA sequences and the origin of modern humans. Эта статья посвящена прочтению одного фрагмента митохондриальной ДНК из кости неандертальца, причем не просто кости, а типового образца неандертальца, чтобы никаких сомнений в принадлежности прочтенной ДНК не было.
Оказалось, что человеческая ДНК возрастом 40 тысяч лет может сохраняться и сохраняется в костях. И ее можно расшифровать, применив ряд строгих методов избавления от современных загрязнений.
Авторы заключили, что нуклеотидная последовательность неандертальцев отличается и от человеческой последовательности, и от последовательности шимпанзе. Статья стала мировой сенсацией. За громкими заголовками осталось целое десятилетие чрезвычайно кропотливой и трудоемкой работы по разработке методик прочтения архаичной ДНК. А ведь именно эти методики и послужили основой всех последующих открытий.
Пэабо и его сотрудники шаг за шагом выясняли, как сохраняется ДНК, как она изменяется, как производить реконструкцию «испорченных временем» молекул. И, главное, они смогли оценить колоссальные масштабы современных загрязнений — главного кошмара палеогенетики — и найти способы очистки от них палео-ДНК. Иными словами, они подготовили основной инструментарий будущих невероятных открытий. Поэтому прочтение мтДНК неандертальца лишь кажется неожиданной сенсацией — на самом деле оно было вполне закономерно, так как было подспудно подготовлено сфокусированным научным поиском и планомерной работой.
В 2000 году был завершен проект «Геном человека» (Human Genome Project), что стало возможным после изобретения ПЦР и автоматических амплификаторов. Пэабо сразу увидел в этих новых методах перспективы прочтения не только современного человеческого генома, но и геномов древних людей. Митохондриальный геном неандертальца был прочитан именно благодаря этим инструментам, а новое поколение методов прочтения амплифицированных фрагментов ДНК зародило уверенность, что и ядерный геном ископаемых людей можно прочитать. Расшифровка ядерного генома на порядки сложнее, чем митохондриального: во-первых, из-за его большого размера, во-вторых, из-за количества ядерных генов (в клетке находятся тысячи копий мтДНК, а ядерной ДНК — лишь две копии). Тут как раз и пригодились все новейшие технологии. В 2006 году удалось прочитать крошечные фрагменты ядерного генома неандертальца. Вдохновленный этими результатами Пэабо пообещал прочитать целый ядерный геном к 2010 году.
Он выполнил свое обещание — к концу 2010 года ядерный геном неандертальца был прочитан. Во время этой работы на сцену вышли новые герои — математики и биоинформатики, сменив молекулярных биологов и генетиков. Они разработали ряд мощных методов анализа фрагментов ДНК прицельно для прочтения ядерных палеогеномов и сравнения их с геномами современных людей. Без них открытия были бы невозможны.
Результаты ошеломили не только публику, но и самих ученых. Считалось, что неандертальцы появились около 500 тысяч лет назад, расселились в Европе и Азии, а 50–60 тысяч лет назад из Африки в Евразию отправились первые сапиенсы, которые никогда не смешивались, а возможно, и не встречались с неандертальцами.
В статье 2010 года Пэабо и его коллеги-соратники привели бесспорное доказательство, что неандертальцы скрещивались с сапиенсами около 50 тысяч лет назад и это смешение происходило не в Африке, а где-то на южных подступах к Европе. В геномах евразийцев нашлись неандертальские фрагменты, а у африканского населения их не оказалось. Давний вопрос о встречах двух разных групп людей — сапиенсов и неандертальцев — был разрешен: они точно встречались, и если не мирно, то меньшей мере, с перспективой на будущее. Это открытие заставило нас по-новому взглянуть на себя и на свою человеческую природу: человечество — это смесь самых разных групп людей, как современных, так и древних. И мы теперь с гордостью можем говорить, что эту часть своей богатой генеалогии мы сумели распознать.
Далее последовал целый комплекс открытий, в которых самым ярким и знаменательным стало открытие денисовцев в 2010 году. Честь этого открытия также принадлежит команде Сванте Пэабо. Денисовцы — группа древних людей из восточной Евразии и Австралии, чье существование было доказано именно по палегеномам. Это первый случай, когда архаичных людей описали по фрагментам генома. Лишь спустя несколько лет, ориентируясь на генетические последовательности из древних костей и на специфический набор морфологических признаков, были определены костные остатки денисовцев и их морфологический портрет.
Денисовцы — еще одна группа людей, которые существовали на территории Евразии 50–20 тысяч лет назад и смешивались с сапиенсами и неандертальцами, оставив больше всего своего генетического наследия коренным обитателям Новой Гвинеи и Австралии. Так что стало ясно, что древние евразийские популяции скрещивались, и их потомство донесло до настоящего времени гены прародителей. В момент выхода статьи о денисовцах в возможность множественных скрещиваний разнородных групп людей с трудом верилось: приходилось убеждать себя, что с приведенными цифрами не поспоришь.
За десять лет палеогеномика набрала обороты и научилась управляться с самым разным материалом. Были прочитаны геномы египетских мумий, древних индейцев и их сибирских предков. Даже из грунта, как оказалось, можно извлечь древнюю ДНК.
Удалось реконструировать маршруты миграций древнейших австралийцев и полинезийцев, примерно представить пути человечества из Африки через Аравию и Европу, найти неандертальские гены, имеющие отношение к адаптациям и здоровью современных людей — трудно представить, что все это сделано лишь за десяток лет после опубликования той первой статьи о ядерном геноме неандертальца. Такое широчайшее вторжение генетической науки в область наук исторических стало возможным благодаря очевидным перспективам новой науки палеогенетики как для вопросов понимания самой природы человека, так и для практических вопросов медицины.
Методы палеогенетики, родившейся, кажется, совсем недавно, освоили научные специалисты и лаборатории по всему миру, ее последователи работают повсюду, а интерес к ней не только не снижается, а наоборот, становится все мощнее.
Сванте Пэабо получил свою заслуженную Нобелевскую премию вместе с огромной искренней благодарностью от человечества, шагающего по раскрытому пути новых направлений науки.
Источники:
