- 154
- 0
Особенности метаболизма железа могут стать перспективными мишенями воздействия для успешного лечения волчанки
Воздействие на метаболизм железа в клетках иммунной системы может стать новым подходом к лечению системной красной волчанки (СКВ) — наиболее распространенной формы хронического аутоиммунного заболевания волчанка. Таково предположение исследователей из Медицинского центра Университета Вандербильта.
Многопрофильная группа ученых обнаружила, что блокирование рецептора поглощения железа снижает степень проявления заболевания и способствует активности противовоспалительных регуляторных Т-клеток в мышиной модели СКВ.
Результаты были опубликованы в журнале Science Immunology.
Волчанка, включая СКВ, возникает, когда иммунная система атакует собственные здоровые ткани человека, вызывая боль, воспаление и повреждение тканей. Заболевание чаще всего поражает кожу, суставы, головной мозг, легкие, почки и кровеносные сосуды.
По данным Американского фонда волчанки, около 1,5 миллиона американцев и 5 миллионов человек во всем мире болеют волчанкой. В России, по данным Федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению СКВ, заболеванием страдают от 4 до 250 человек из ста тысяч, поэтому скрининг на заболевание не проводится. В то же время, по сравнению с общей смертностью, при СКВ риск для пациентов в 3 раза выше, чем у людей, не страдающих данной патологией.
Лечение волчанки направлено на контроль симптомов, снижение атаки иммунной системы на ткани и защиту органов от повреждений. В 2011 году для лечения СКВ был одобрен только один таргетный биологический препарат — белимумаб.
«Открытие новых методов лечения волчанки — настоящий вызов для клиницистов. Популяция пациентов и заболевание неоднородны, что затрудняет разработку и проведение клинических испытаний», — поясняет Джеффри Ратмелл, доктор философии, профессор патологии, микробиологии и иммунологии и заведующий кафедрой иммунобиологии Корнелиуса Вандербильта.
Группа Ратмелла давно интересовалась волчанкой как заболеванием, позволяющим понять и исследовать механизмы аутоиммунных процессов.
Когда научный сотрудник Келси Восс, доктор философии, начала изучать метаболизм Т-клеток при волчанке, она заметила, что железо, по-видимому, является «общим знаменателем во многих проблемах, связанных с Т-клетками». Она также была заинтригована тем фактом, что Т-клетки пациентов с волчанкой имеют высокий уровень железа, даже несмотря на то, что пациенты часто страдают анемией: «Было неясно, почему в Т-клетках было много железа или что это значило».
Чтобы изучить метаболизм железа в Т-клетках при волчанке, Восс и Ратмелл использовали опыт других исследователей из VUMC:
-
Эрик Скаар и его команда изучали вопросы метаболизма железа и других металлов;
-
Эми Мейджор и ее группа предоставили мышиную модель СКВ;
-
Мишель Ормсет и ее команда привлекли пациентов с СКВ для предоставления образцов крови.
Восс использовала редактирование генома с CRISPR для оценки генов обработки железа в Т-клетках. Она определила рецептор трансферрина, который импортирует железо в клетки, как критический для воспалительных Т-клеток и ингибирующий для противовоспалительных регуляторных Т-клеток.
Исследователи обнаружили, что рецептор трансферрина был более сильно экспрессирован на Т-клетках мышей, склонных к СКВ, и Т-клетках пациентов с СКВ, из-за чего клетки накапливали слишком много железа.
«Мы видим, что из-за этого возникает много осложнений: митохондрии не функционируют должным образом, а другие сигнальные пути изменяются», — сказал Восс.
Антитело, которое блокирует рецептор трансферрина, снижает уровень внутриклеточного железа, ингибирует активность воспалительных Т-клеток и повышает активность регуляторных Т-клеток. Лечение мышей, склонных к СКВ, антителом уменьшало патологию почек и печени и повышало выработку противовоспалительного фактора ИЛ-10.
«Было действительно удивительно и интересно обнаружить разные эффекты рецептора трансферрина в разных типах Т-клеток», — рассказала Восс. «Если вы пытаетесь воздействовать на аутоиммунное заболевание, влияя на функцию Т-клеток, вы хотите ингибировать воспалительные Т-клетки, но не наносить вред регуляторным Т-клеткам. Воздействие на рецептор трансферрина позволяет оказать именно такое — избирательное — влияние».
В Т-клетках пациентов с волчанкой экспрессия рецептора трансферрина коррелирует с тяжестью заболевания, а блокирование рецептора in vitro увеличивает продукцию IL-10.
Исследователи заинтересованы в разработке антител к рецептору трансферрина, которые специфически связываются с Т-клетками, чтобы избежать любых потенциальных нецелевых эффектов (рецептор трансферрина опосредует поглощение железа во многих типах клеток). Они также заинтересованы в изучении деталей своего неожиданного открытия. В частности — в углублении понимания того, что блокирование рецептора трансферрина усиливает регуляторную активность Т-клеток.
Источники материалов:
