Перспективные препараты для лечения воспалительных заболеваний кишечника

С развитием новых терапевтических возможностей расширяется и сфера лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), включая болезнь Крона (БК) и язвенный колит  (ЯК).

ВЗК представляют собой хронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта. Большинству пациентов с этими состояниями требуется длительная фармакологическая терапия для индукции и поддержания ремиссии. Методы лечения снижают риск обострения и потребность в кортикостероидах, госпитализации и хирургическом вмешательстве.

В настоящее время одобренными биологическими и малыми молекулами для лечения ВЗК являются препараты против ФНО (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаб), антагонисты интегриновых рецепторов (ведолизумаб, натализумаб), ингибитор интерлейкина-12/23 (ИЛ-12/23) (устекинумаб), ингибитор янус –киназы (JAK ) ( тофацитиниб) и модулятор S1P (озанимод).

Авторы данного обзора описали новые и появляющиеся медикаментозные методы лечения целиакии и язвенного колита и обобщили имеющиеся данные, основанные на публикациях Pubmed, Medline и Cochrane. Данные были отобраны через использование ключевых слов «воспалительное заболевание кишечника», «ВЗК», «болезнь Крона», «язвенный колит» и «испытание», «фаза» и «исследование».
 Для подготовки обзора авторы также проанализировали литературу, включая реестры клинических испытаний и тезисы крупных гастроэнтерологических конференций в 2020 и 2021 годах.

При язвенном колите (ЯК) в исследованиях фазы IIb и/или фазы III достигли первичных конечных точек агонисты рецепторов S1P (эстрасимод, озанимод), анти-IL-23 агенты (мирикизумаб), антилимфоцитарные препараты (онтамалимаб, ведолизумаб для подкожного введения), ингибиторы JAK (упадацитиниб, филготиниб) и агонист TLR9 (кобитолимод).

При болезни Крона (БК) исследования фазы IIb и/или фазы III успешно прошли применительно к ингибиторам ИЛ-23 (рисанкизумаб, мирикизумаб, гуселкумаб), ингибиторам JAK (упадацитиниб, филготиниб), антагонисту интегринов (этролизумаб) и анти-MAdCAM-1 препарату (онтамалимаб).

Модуляторы сфингозин-1-фосфатных рецепторов

Сфингозин-1-фосфат (S1P) участвует во многих клеточных процессах посредством активации пяти рецепторов S1P1–S1P5, связанных с G-белком, на клеточной поверхности. Взаимодействие между S1P и S1PR способствует выходу активированных Т-клеток из лимфатических узлов в лимфу. Агонисты рецептора S1P1 вызывают интернализацию и деградацию рецептора S1P1, тем самым блокируя миграцию лимфоцитов из лимфоидных органов.
 Финголимод был первым модулятором S1P, одобренным для лечения рассеянного склероза (РС), однако он связывается с SIP1 и S1P3–5 и опосредует побочные эффекты, включая брадикардию, сердечную блокаду, повышение уровня ферментов печени.

Этрасимод и озанимод — селективные модуляторы S1P, и могут служить более безопасным, чем тофацитиниб, вариантом терапии.

Этрасимод

Этрасимод — пероральный селективный модулятор рецепторов S1P1, S1P4 и S1P5.
 В исследовании OASIS фазы II наблюдали 156 пациентов с ЯК средней и тяжелой степени.
 У пациентов, получавших этрасимод в дозе 2 мг в день, наблюдалась значительная разница по сравнению с исходным уровнем MMS (2,49 против 1,50, р = 0,009), а также более высокие показатели улучшения по результатам эндоскопии (41,8% против 17,8%, р = 0,003), улучшение общего балла по шкале Мейо ( P = 0,010) и по двухкомпонентной шкале Мейо (P = 0,002).
 Наиболее частыми нежелательными явлениями были обострение язвенного колита, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит и анемия. У трех пациентов с признаками атриовентрикулярной (АВ) блокады до начала лечения препаратом была бессимптомная и преходящая АВ-блокада первой или второй степени (разрешилась спонтанно).

В дальнейшем пациенты могли получать этрасимод в дозе 2 мг в течение дополнительных 34–40 недель. В конце исследования у 64%, 33% и 43% пациентов были зафиксированы клинический ответ, клиническая ремиссия или улучшение по результатам эндоскопии соответственно.
 Из пациентов, достигших конечных точек на 12-й неделе, у 85% сохранялся клинический ответ, у 60% сохранялась клиническая ремиссия и у 60% сохранялось улучшение по результатам эндоскопии.

Озанимод

Озанимод — модулятор рецепторов S1P1 и S1P5, одобренный FDA США в 2020 г. для лечения рассеянного склероза и в 2021 г. для лечения язвенного колита.
 В настоящее время препарат находится на стадии III клинических испытаний при целиакии.

В исследовании TRUE-NORTH фазы III 18,4% пациентов, принимавших озанимод, по сравнению с 6,0% пациентов, принимавших плацебо, достигли клинической ремиссии на 10-й неделе.
 На 52-й неделе частота клинической ремиссии составила 37,0% против 18,5% для озанимода и плацебо среди пациентов, у кого улучшение было зафиксировано на 10-й неделе соответственно (P <0,0001).
 Наиболее частыми нежелательными явлениями были анемия (4,2% против 5,6%), назофарингит (3,5% против 1,4%) и головная боль (3,3% против 1,9% в группе плацебо).
 Наиболее частыми побочными эффектами в поддерживающем исследовании были увеличение аминопереноса аланина (4,8% против 0,4%) и головная боль (3,5% против 0,04%).

Действие озанимода также оценивалось у 69 пациентов с БК средней и тяжелой степени.
 На 12 неделе среднее изменение по сравнению с базовой простой эндоскопической шкалой болезни Крона (SES-CD) составило -2,2 (SD 6,0). В этой группе у 23,2% (95% ДИ 13,9–34,9) пациентов наблюдался эндоскопический ответ. Индекс активности болезни Крона (CDAI) снизился по сравнению с исходным уровнем у 39,1% (95% ДИ 27,6–51,6), а клинический ответ наблюдался у 56,5% (95% ДИ 44,0–68,4) пациентов

Ингибиторы ИЛ-23

Интерлейкин-23 (IL-23) играет важную роль в дифференцировке и созревании клеток Th17, способствующих воспалению кишечника и развитию ВЗК.
 Генетические исследования показали, что некоторые пациенты с ВЗК имеют однонуклеотидные полиморфизмы в IL-23R, что указывает на его роль в восприимчивости к заболеванию .
 IL-23 состоит из двух компонентов: субъединицы р40 и субъединицы р19. Субъединица р40 является общей с интерлейкином-12 (ИЛ-12), а субъединица р19 специфична для ИЛ-23. Устекинумаб — собой моноклональное антитело (МКА) к р40, которое ингибирует как ИЛ-12, так и ИЛ-23. В настоящее время препарат одобрен для лечения БК и ЯК средней и тяжелой степени и находятся на стадии клинической разработки.

Бразикумаб

Бразикумаб — человеческое МКА IgG2, селективно ингибирующее IL-23.
 В исследовании фазы IIа 119 пациентов со среднетяжелой и тяжелой БК, у которых анти-ФНО-терапия оказалась неэффективной, были рандомизированы 1:1 для получения бразикумаба 700 мг в/в или плацебо на 0-й и 4-й неделях. В исследовании не проводилась эндоскопическая оценка.
 По сравнению с плацебо, на 8-й неделе клинического ответа достиг больший процент пациентов (49,2% против 26,7%, P = 0,01). Однако существенной разницы в клинической ремиссии не наблюдалось.
 В целом по частоте НЯ между группами бразикумаба и плацебо не было зафиксировано различий. Было обнаружено, что более высокие уровни IL-22 являются предикторами повышенной вероятности клинического ответа и ремиссии при применении бразикумаба.

Гуселкумаб

Гуселкумаб — МКА IgG1 против p19, одобренное для лечения бляшечного псориаза.
 GALAXI, исследование фазы II, оценивало гуселкумаб у 250 пациентов с БК средней и тяжелой степени. Во всех группах гуселькумаба наблюдалось значительное снижение CDAI на 12-й неделе (P <0,001 для всех групп). У большего числа пациентов во всех группах гуселькумаба был достигнут клинический ответ (200 мг: 54%, 600 мг: 65%, 1200 мг: 50% по сравнению с 15,7% плацебо), клинико-биомаркерный ответ (200 мг : 54%, 600 мг: 48%, 1200 мг: 42% против 7,8% плацебо) и эндоскопический ответ (200 мг: 36%, 600 мг 40%, 1200 мг: 36% против 11,8% плацебо), на 12-й неделе по сравнению с плацебо.
 У пациентов, ранее не получавших биопрепараты, более высокая доля пациентов, получавших гуселкумаб, по сравнению с плацебо, достигала клинической ремиссии (45,5% против 12,5%).

Мирикизумаб

Мирикизумаб — человеческое МКА IgG4, которое связывается с субъединицей p19 IL23.
 В исследование фазы II (I6T-MC-AMAC) были включены пациенты с ЯК средней и тяжелой степени. На 12 неделе клиническая ремиссия наступила у 15,9% в группе 50 мг, 22,6%  в группе 200 мг и 11,5% в группе 600 мг по сравнению с 4,5% плацебо.
 Клинический ответ наблюдался у 41,3%, 59,7%, 49,2% в группах мирикизумаба 50, 200 и 600 мг соответственно по сравнению с 20,6% в группе плацебо. Эндоскопическое улучшение наблюдалось у 23,8% в группе 50 мг, 30,6% в группе 200 мг и 13,1% в группе 600 мг по сравнению с 6,3% плацебо.
 Частота клинической ремиссии, ответа и эндоскопического улучшения была численно выше у пациентов, ранее не получавших терапию.
 Клиническая ремиссия на 52-й неделе наблюдалась у 46,8%, 37,0% и 7,7% при применении мирикизумаба каждые 4 недели, мирикизумаба каждые 12 недель и плацебо соответственно.
 Не наблюдалось дозозависимого увеличения частоты нежелательных явлений при лечении мирикизумабом или какой-либо четкой связи между серьезными нежелательными явлениями и исследуемым препаратом.

Мириркизумаб также оценивался в исследовании II фазы пациентов с активным БК средней и тяжелой степени. На 12-й неделе частота эндоскопического ответа была значительно выше для всех групп мирикизумаба по сравнению с плацебо: 200 мг = 25,8%, P = 0,079; 600 мг = 37,5%, и 1000 мг = 43,8% по сравнению с 10,9% пациентов в группе плацебо.
 У пациентов, получавших мирикизумаб, наблюдалось раннее улучшение CDAI и клинических симптомов болей в животе и частоты стула.
 Частота нежелательных явлений была сходной между группами мирикизумаба и плацебо .

Рисанкизумаб

Рисанкизумаб — человеческое МКА IgG1, нацеленное на p19 и ингибирующее IL23.
 Эффективность лечения повышалась к 12-й неделе (P ≤ 0,001 для групп 600 и 1200 мг).
 За время исследования были зафиксированы две смерти в группе плацебо и одна смерть (плоскоклеточная карцинома легкого, не связанная с исследуемым препаратом) в группе рисанкизумаба в дозе 1200 мг.
 

Натализумаб

Взаимодействие между интегринами α4β1 и α4β7, экспрессируемыми на поверхности лимфоцитов, и молекулами адгезии клеток (сосудов-1 [VCAM-1] или адрессина слизистой оболочки-1 [MAdCAM-1]) на поверхности эндотелиальных клеток приводит к миграции провоспалительных Т-клеток из кровотока в желудочно-кишечный тракт. Что служит причиной развития хронического воспаления, наблюдаемого при БК и ЯК.
 Натализумаб — человеческое МКА IgG4, мишенью которого является субъединица α4 α4β1 и α4β7 на поверхности лимфоцитов.
 Препарат одобрен для лечения БК и рассеянного склероза; тем не менее, его применение связывали с развитием опасной для жизни прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

AJM300

AJM300 — пероральный низкомолекулярный антагонист субъединицы интегрина α4.
 Препарат оценивался в исследовании фазы IIа с участием 102 пациентов с умеренно активным ЯК. Пациенты были рандомизированы для получения AJM300 960 мг или плацебо 3 раза в день в течение 8 недель.
 Пациенты в группе AJM300 имели лучший клинический ответ по сравнению с группой плацебо и более высокие показатели клинической ремиссии (23,5% против 3,9%, P = 0,0099), а также заживления слизистой оболочки (58,8% против 29,4%, P = 0,0014).
 Серьезных побочных эффектов не было.

Этролизумаб

Этролизумаб — человеческое МКА для п/к введения.
 Препарат избирательно связывается с субъединицами β7 интегринов α4β7 и αEβ7, тем самым предотвращая проникновение иммунных клеток в кишечник пациентов с ЯК.
 Программа исследования фазы III включала 6 РКИ для оценки этролизумаба при ЯК и БК.
 При НЯК в исследованиях HIBISCUS I и II, LAUREL и GARDENIA результат оценивали у пациентов, ранее не получавших анти-ФНО, в то время как HICKORY оценивали пациентов, уже проходивших анти-ФНО-терапию.
 У пациентов с ЯК, ранее не получавших анти-ФНО, этролизумаб достиг своей первичной конечной точки клинической ремиссии в HIBISCUS I (19,4% против 6,9%, P = 0,0173), но не в HIBISCUS II (18,2% против 11,1%, P = 0,1729).
 Не было разницы в частоте ремиссии между этролизумабом (18,8%) и адалимумабом (23,5%)
 Среди пациентов, получавших этролизумаб, по сравнению с плацебо, было зафиксировано большее эндоскопическое улучшение (38% против 22,5%), эндоскопическая ремиссия (306% против 16,7%) и гистологическая ремиссия. (42,4% против 21,8%).
 Этролизумаб достиг первичной конечной точки исследований HIBISCUS I и HICKORY, однако не достиг ни одной первичной конечной точки в поддерживающих исследованиях при ЯК.
 Поэтому, несмотря на надежный дизайн, программа изучения действия этролизумаба при ЯК была прекращена.

Однако данные исследования CD BERGAMOT показали положительные результаты.
 Более высокая доля пациентов, получавших этролизумаб в дозах 210 мг и 105 мг, достигла первичной конечной точки симптоматической ремиссии на 14-й неделе по сравнению с плацебо Поэтому испытания этролизумаба при БК были продолжены.

Онтамалимаб

Онтамалимаб (PF-00547659) — моноклональное антитело IgG2 человека, которое ингибирует MADCAM-1 и предотвращает связывание с интегринами в лимфоцитах, тем самым уменьшая миграцию лимфоцитов в кишечник.
 В исследовании TURANDOT II фазы было рандомизировано 357 пациентов с активным ЯК
 Частота клинической ремиссии на 12-й неделе приема препарата составила 11,3%, 16,7%, 15,5%, 5,7% и 2,7% для 7,5, 22,5, 75, 225 мг и плацебо соответственно. Заживление слизистой на 12 неделе составило 15,5% в группе 7,5 мг, 27,8% в группе 22,5 мг, 25,4% в группе 75 мг, 14,3% в группе 225 мг и 8,2% в группе плацебо.
 Существенных различий между онтамалимабом и плацебо в побочных эффектах зафиксировано не было.

Ведолизумаб для п/к введения

Разрабатывается для поддерживающей терапии ЯК. В исследовании фазы III VISIBLE 1 383 пациента с активным ЯК средней и тяжелой степени были включены в группу, которой проводилась открытая внутривенная индукция ведолизумабом.
 Из 216 пациентов, рандомизированных на 6-й неделе (210 с клиническим ответом, 6 с ошибкой), 46,2% пациентов, принимавших ведолизумаб подкожно, по сравнению с 14,3%, получавших плацебо, достигли клинической ремиссии на 52-й неделе.
 Наблюдалась статистически значимая разница между ведолизумабом подкожно и плацебо в достижении эндоскопического улучшения и стойкого клинического ответа на 52-й неделе.

Ингибиторы JAK

Многие из эффектов цитокинов, вовлеченных в патологию БК и ЯК, являются результатом того, что молекулы янус-киназы (JAK) активируют преобразователи сигналов и активаторы транскрипции (STAT) ДНК-связывающие белки. Это взаимодействие приводит к экспрессии генов многих воспалительных белков. Следовательно, ингибирование пути JAK-STAT стало привлекательной мишенью для создания новых методов лечения ВЗК.
 Тофацитиниб, пероральный неселективный ингибитор JAK, был одобрен FDA США для лечения язвенного колита в мае 2018 года.
 Тем не менее, более поздние исследования показали связь с повышенным риском серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, злокачественных новообразований, венозной тромбоэмболии и смертности у пациентов с РА старше 50 лет с по крайней мере 1 сердечно-сосудистым фактором риска при приеме тофацитиниба в дозе 5 или 10 мг два раза в день по сравнению с препаратами против ФНО.
 Поэтому FDA ограничило использование тофацитиниба пациентами с язвенным колитом, у которых анти-ФНО-терапия оказалась неэффективной. В настоящее время для лечения ВЗК разрабатываются более селективные или специфичные для кишечника ингибиторы JAK.

Филготиниб

Филготиниб — пероральный селективный ингибитор JAK1 с однократным приемом в сутки, одобренный для лечения РА в Европе и Японии в сентябре 2020 г.
 В настоящее время препарат находится в разработке для лечения ЯК и БК.
 По предварительным исследованиям, частота клинической ремиссии при приеме филготиниба была выше, чем у пациентов, получавших плацебо.
 В поддерживающем исследовании 37,2% пациентов, получавших филготиниб в дозе 200 мг в день, по сравнению с 11,2% пациентов, получавших плацебо, достигли клинической ремиссии на 58-й неделе.
 Частота нежелательных явлений и серьезных инфекций была одинаковой в группах лечения препаратом и плацебо.

Упадацитиниб

Упадацитиниб — пероральный ингибитор JAK с повышенной селективностью в отношении JAK1.
 В настоящее время он одобрен FDA для лечения РА средней и тяжелой степени.
 В исследовании U-ACHIEVE UC первичная конечная точка на 8-й неделе показала 8,5% в группе 7,5 мг, 14,3% в группе 15 мг, 13,5% в группе 30 мг и 19,6% в группе 45 мг.
 Достигнута клиническая ремиссия по сравнению с отсутствием ее у пациентов, получавших плацебо.
 Эндоскопическая ремиссия на 8-й неделе наблюдалась у 9,6% пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 30 мг, и у 17,9% пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 45 мг по сравнению с 6,4% получавших плацебо.
 У пациентов, принимавших упадацитиниб, наблюдалось повышение уровня липидов в сыворотке крови и уровня креатининфосфокиназы.

В настоящее время упадацитиниб изучается в исследованиях фазы III для лечения ЯК.

Ингибиторы JAK

TD-1473 — пероральный ингибитор пан-JAK селективного действия.
 В исследовании фазы 1b пациенты с активным ЯК средней и тяжелой степени были рандомизированы для приема перорально TD-1473 20 мг, 80 мг, 270 мг или плацебо ежедневно в течение 28 дней.
 Описательный анализ показал более высокие показатели клинического ответа у пациентов, получавших TD-1473 во всех дозах (20% 20 мг, 20% 80 мг и 55% 270 мг) по сравнению с 11% плацебо на 28-й день.
 Частота побочных эффектов была одинаковой в группе препарата и плацебо.

SHR0302, селективный ингибитор JAK-1, оценивали в AMBER2, исследовании фазы II у пациентов с ЯК средней и тяжелой степени. Все группы лечения достигли первичной конечной точки клинического ответа на 8 неделе по сравнению с плацебо с показателями 46,3%, 46,3%, 43,9% и 26,8% для SHR0302 8 мг в день, 4 мг два раза в день, 4 мг в день и плацебо соответственно. Показатели эндоскопического ответа показали численное преимущество для всех доз, однако доза 4 мг в день была единственной статистически значимой дозой с разницей в частоте 22,7% Запланировано исследование фазы III при язвенном колите, и в настоящее время идет набор в исследование фазы II при целиакии.

Анти-ФНО

Подкожная инъекция СТ-P13 представляет собой биоаналог инфликсимаба, который в настоящее время одобрен в качестве препарата для внутривенного введения для лечения ВЗК.
 В рандомизированном многоцентровом открытом исследовании I фазы 136 пациентов с активным ЯК или БК были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения CT-P13 подкожно каждые 2 недели с 6 по 54 неделю или внутривенно с 6 по 22 неделю.
 Была достигнута первичная конечная точка, оценивающая не меньшую эффективность CT-P13 подкожно по сравнению с внутривенным с точки зрения минимальной концентрации препарата на 22-й неделе.
 Вторичные конечные точки, оценивающие клинический ответ, клиническую ремиссию и заживление слизистой, существенно не отличались между группами до 30-й недели и после перехода с внутривенного на подкожное CT-P13.

Оральные антагонисты ФНО.
 Находятся в разработке.
 В открытом исследовании фазы IIа OPRX-106 (пероральный неабсорбируемый рекомбинантный белок TNF) 24 пациента с ЯК легкой и средней степени тяжести получали OPRX-106 в дозе 2 мг или 8 мг перорально ежедневно в течение 8 недель. У пациентов, завершивших лечение, клинический ответ, клиническая ремиссия и показатели заживления слизистой оболочки составили 67%, 28% и 33% соответственно.

Кобитолимод.
 Олигонуклеотид на основе ДНК, активирующий Toll-подобный рецептор 9 (TLR9), что приводит к подавлению провоспалительных Т-хелперов-17 клеток слизистой оболочки и активации противовоспалительного ИЛ-10, продуцирующего регуляторные Т-клетки и макрофаги
 Препарат вводится в виде клизмы.
 В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы IIb (CONDUCT) достигнута клиническая ремиссия на 6 неделе.
 Нежелательные явления, возникшие во время лечения (TEAE), возникали в 25–43% групп лечения по сравнению с 48% в группе плацебо.

Новые группы препаратов для лечения ВЗК

Ряд небольших молекул с новыми мишенями действия находится на ранней стадии испытаний. Все они применяются перорально.
 Молекула Sibofimloc ингибирует воспаление, опосредованное FimH, и на сегодняшний день изучается как препарат для предотвращения послеоперационного рецидива болезни Крона. ABX464 представляет собой малую молекулу для перорального применения, которая снижает выработку провоспалительных белков. В исследовании фазы II, по сравнению с плацебо, более высокая доля пациентов, получавших ABX464, достигла клинической ремиссии (35,0% против 11,1%) и клинического ответа (70,0% против 33,3%) на 8 неделе.

Мишенью действия новой молекулы JNJ-67864238 является IL-23R

Многие из новых методов лечения, вероятно, будут иметь благоприятные профили безопасности. Модуляторы рецептора S1P и ингибиторы JAK будут выпускаться в более удобной форме для перорального приема.

Хотя многие из новых методов лечения, представленных в обзоре, показывают положительные результаты, есть несколько важных замечаний.
 Исследования нельзя сравнивать, поскольку они отличаются по дизайну, критериям включения и исключения пациентов, периодам индукции и поддерживающей терапии, стратегиям повторной рандомизации после индукции и исходам.

Резюмируя материал статьи, можно сказать, что, для разработки алгоритмов позиционирования терапии ВЗК потребуются прямые исследования, а также оценка безопасности в долгосрочной перспективе.
 Дальнейшего изучения заслуживает комбинация биологических препаратов или последовательное применение терапии. Например, традиционное использование анти-ФНО в сочетании с новым вариантом терапии. Или назначение быстродействующих малых молекул взамен глюкокортикостероидов для индукции ремиссии с последующим переходом на другой препарат с более благоприятным профилем безопасности.

Понимание предикторов ответа на все методы лечения будет иметь первостепенное значение для будущих исследований ВЗК, чтобы позволит применить более персонализированный подход к лечению пациентов с ВЗК.

Доступные уже сегодня эффективные в реальной клинической практике методы лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта 28 мая осветят эксперты Форума «Здоровое пищеварение».
 Форум пройдет при участии главных специалистов-гастроэнтерологов, руководителей и сотрудников «МКНЦ им. А. С. Логинова» и «ФИЦ питания, биотехнологии и безопасности пищи».

Мероприятие подано в совет по аккредитации баллами НМО.

Зарегистрироваться для бесплатного участия онлайн: https://therapy.school/events/28052022/

Источник материала статьи: https://www.medscape.com/viewarticle/971563