Сенолитическая терапия облегчает физиологическое старение мозга человека и нейропатологию COVID-19

Исследование международной группы ученых, опубликованное на сервере препринтов bioRxiv*, документирует эффективность множественных сенолитических вмешательств для устранения негативного влияния сенесцентных клеток в органоидах головного мозга (миниатюрных моделях мозга, созданных in vitro), полученных из плюрипотентных стволовых клеток физиологически постаревшего человека.

Из эмбриональных стволовых клеток были созданы органоиды головного мозга восьмимесячного возраста (ОМ). Вновь созданные ОМ подвергались воздействию двух доз сенолитиков в течение одного месяца с двухнедельными интервалами.

В исследовании были использованы ABT-737, ингибитор Bcl-2 навитоклакс и смесь сенолитических препаратов дазатиниба и кверцетина (D+Q).

Воздействие сенолитиков на физиологически старые ОМ показало значительное снижение связанной со старением активности β-галактозидазы1 (SA-β-gal) по сравнению с контрольными группами клеток. Это открытие указывает на то, что все сенолитические препараты способны удалить большое количество стареющих клеток в «состаренных» ОМ.

Было обнаружено, что у человека «стареющие» клетки накапливаются. Важно отметить, что четырехнедельное (длительное) прерывистое лечение сенолитиками значительно уменьшило воспаление и клеточное старение. Использование D+Q в обработанных ОМ запускало экспрессию генов, препятствующих старению и продлевающих жизнь.

Ученые сделали вывод, что длительный прием сенолитических препаратов предотвращает избирательное накопление стареющих клеток в органоидах головного мозга физиологически постаревшего человека.

Предыдущие работы показали, что в мозгу инфицированных SARS-CoV-2 людей происходило ускоренное накопление клеточного старения по сравнению с контрольной группой того же возраста. Процесс был связан также с нейротропными вирусами – такими как вирус Зика, вирус японского энцефалита (JEV) и SARS-CoV-2, которые заражают мозг человека и «напрямую» вызывают клеточное старение.

Среди недавно появившихся вариантов SARS-CoV-2 наиболее сильное клеточное старение вызывал вариант Delta (B.1.617.2). Это наблюдение было подтверждено пространственным транскриптомным секвенированием p16-позитивных клеток, которое выявило дельта-специфический секреторный фенотип, связанный со старением (SASP).

Пять дней «сенолитической терапии» органоидов, инфицированных SARS-CoV-2, выявили снижение экспрессии вирусных генов. Кроме того, лечение ингибировало появление стареющих нейронов кортико-таламической и ГАМКергической природы. Важно отметить, что лечение сенолитиками после интраназального заражения мышей K18-hACE2 SARS-CoV-2 уменьшило степень и тяжесть нейропатологии COVID-19.

Сенолитическая терапия улучшила клинические показатели и показатели выживаемости у мышей, зараженных SARS-CoV-2. Также наблюдались повышенная выживаемость дофаминергических нейронов и облегчение реактивного астроглиоза. Кроме того, лечение значительно снижало экспрессию генов SASP, вирусов и старения в мозгу инфицированных мышей.

ВЫВОДЫ

Текущее исследование показало, что мозг физиологически постаревшего человека накапливает сенесцентные клетки. Тем не менее, сенолитическая терапия может эффективно уменьшить дифференциальную экспрессию SASP и нагрузку стареющих клеток, как показали исследования на ОМ.

Интервальное лечение сенолитиками улучшало клиническое состояние мышей, инфицированных SARS-CoV-2, что было связано с уменьшением воспаления и повышением выживаемости дофаминергических нейронов.

В совокупности текущее исследование показывает, что сенолитическая терапия может облегчать длительную невропатию COVID и другие расстройства, вызванные острыми нейротропными вирусными инфекциями.

* bioRxiv публикует препринты, которые еще не проходили рецензирование представителями профессионального сообщества, поэтому результаты исследований нельзя определить подтвержденной, верифицированной, однозначной и окончательной медицинской информацией. Не рекомендуется использование результатов исследований в качестве клинических рекомендаций.

Источник: https://www.news-medical.net/news/20230122/Senolytics-could-be-a-beneficial-therapeutic-for-COVID-neuropathology.aspx