Жировая ткань как орган иммунитета: обобщенные данные последних исследований

Поскольку потребление нездоровой пищи продолжает расти, ожирение рассматривают как всемирную эпидемию.

Некоторые из сопутствующих ожирению болезней и состояний включают диабет 2 типа, гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания, плохое заживление ран, ревматоидный артрит, атопический дерматит, а также инфекционные заболевания кожи, дыхательных путей и рак. Сообщалось и об астме, связанной с ожирением, преобладанием нейтрофилов и характерным увеличением клеток Th1 и Th17, при этом не связанной с Th2.

Новое исследование Frontiers in Immunology обобщает новые данные об иммунорегуляторных эффектах избыточных запасов жира или недоедания, опосредованных Т-хелперными клетками 2 типа (Th2).

Метаболическая дисфункция, в первую очередь, связана со стойким нарушением регуляции соотношения потребления и вывода энергии. Это заставляет жир накапливаться и откладываться в жировых клетках в виде триглицеридов.

По мере «набухания» клеток жировая масса увеличивается, кровоток уменьшается, и для жировой ткани становится доступным меньшее количество кислорода. Клетки страдают и умирают, их потеря приводит к механической слабости жировой ткани, что отражается на иммунной системе параллельно с повышением проницаемости кишечника и распространением бактериальных токсинов по всему телу — таким образом поддерживается вялотекущее воспаление.

Ожирение связано с нарушением регуляции ответа Т-клеток. Это наблюдалось в более тяжелом клиническом течении и повышении смертности среди пациентов с ожирением после заражения коронавирусом (SARS-CoV-2).

Пути метаболизма Т-клеток

Наивные иммунные клетки метаболически неактивны; однако они перепрограммируются через контакт с антигеном или другими стимулами, включая воспалительные цитокины. Воспалительные макрофаги M1 вступают в гликолиз, в то время как макрофаги M2 используют окисление жирных кислот и окислительное фосфорилирование (OXPHOS).

Неактивные Т-клетки продуцируют молекулу аденозинтрифосфата (АТФ) в качестве энергетической единицы через высокоэффективные митохондриальные пути, которые зависят от высокого снабжения тканей и клеток кислородом. Активированные Т-клетки требуют быстрого снабжения энергией для поддержки дифференцировки и пролиферации клеток.

Основным путем в активированных клетках является гликолиз. Энергетически он не выгоден, но при этом является путем быстрого ответа, не зависящим от митохондриального метаболизма и роста. Этот процесс также производит необходимые для биосинтеза промежуточные метаболиты.

Метаболизм клетки также изменяется в зависимости от наличия питательных веществ. Обилие питательных веществ ведет к увеличению жировой ткани и, как следствие, к ожирению.

В недавних работах ученые связывали ожирение с различиями в функции иммунных клеток жировой ткани — вторичного органа иммунитета. Жировая ткань представляет собой резервуар резидентных в тканях лейкоцитов, которые поставляют свежие иммунные клетки и медиаторы. Свободная доступность глюкозы при ожирении приводит к тому, что гликолиз предпочтительнее дифференцировки Т-клеток с асимметрией Th1.

Эти результаты привели к выводу, что иммунная система и метаболическое состояние организма тесно связаны и регулируют друг друга, что делает жировую ткань одним из наиболее важных иммунометаболических модуляторов в организме.

Внутреннее регулирование

Реакция Th2 обычно наблюдается при аллергии и паразитарных инвазиях. Клетки Th2 считаются эффекторными клетками и характеризуются продукцией поляризующих факторов, таких как интерлейкин-4 (ИЛ-4), ИЛ-3 и ИЛ-5. Их дифференциация может зависеть как от наличия питательных веществ, так и от цитокинов.

Механическая мишень серин/треонинкиназы рапамицина (mTOR) является необходимой предшествующей мишенью для роста, пролиферации, метаболизма и дифференцировки Т-клеток в различных условиях окружающей среды. Без активации mTOR наивные Т-клетки не могут дифференцироваться в клетки Th1, Th2 или Th17. Вместо этого они становятся Т-регуляторными (Treg) клетками.

Молекула mTOR управляет судьбой Т-клеток, контролируя фактор, индуцируемый гипоксией (HIF)1α, который реагирует на кислородный стресс, одновременно стимулируя Th2-асимметричные ответы.

Активируемая протеинкиназа (AПК) является сенсором энергии. В случае снижения запасов энергии в клетке этот фермент ингибирует mTORC1, уменьшает гликолиз и противостоит Th1 и Th17.

Рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (ПП), также играют решающую роль в метаболизме глюкозы и жиров. ПП экспрессируются на макрофагах жировой ткани, клетках CD4 (один из видов Т-лимфоцитов) и жировых клетках.

PPARγ — «главный регулятор адипогенеза» — активируется mTOR, что вызывает повышенное поглощение жирных кислот, а также синтез жировой ткани и адипонектина у худощавых людей.

Клетки CD4 демонстрируют разные метаболические профили. В то время как активированные клетки CD4 способствуют дифференцировке Th1, другие клетки CD4 дифференцируются в Th2 и Treg.

Th1-опосредованный ответ, или тип 1, благоприятствует гликолизу, поскольку клетки вызывают  противовирусный или антибактериальный ответ с быстрой пролиферацией Т-клеток.

При ответах типа 2 постоянная антигенная нагрузка от глистной инвазии или аллергических реакций смещает баланс в сторону долгосрочных митохондриальных путей.

Цитокины Th2 индуцируют дифференцировку наивных Т-клеток в клетки Th2, которые экспрессируют основной транскрипционный фактор GATA3. Цитокины Th2 также вызывают дифференцировку макрофагов М2 в базофилию и эозинофилию и переключение классов антител к иммуноглобулину G1 (IgG1) и IgE. Цитокины Th2 также блокируют ответы Th1 и наоборот.

Оценки показывают, что более 50% людей с ожирением могут иметь метаболическую дисфункцию. Воспалительный ответ, опосредованный макрофагами M1, цитотоксическими клетками CD8 и клетками Th1 в белой жировой ткани при ожирении, отвечает за ассоциированный метаболический синдром. Ассоциированные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки (MAIT) также играют роль в этом нарушении.

Ожирение также вызывает системные иммунные нарушения за счет снижения Th2-ответов при одновременном повышении активности Th1-клеток и M1-поляризованных макрофагов. Этот процесс способствует развитию резистентности к инсулину.

Повышенный уровень глюкозы при ожирении увеличивает гликолиз и способствует дифференцировке Th1.

Жировая ткань секретирует лептин и адипонектин, которые соответственно стимулируют и ингибируют воспаление.

В активированных Т-клетках CD4 лептин усиливает поглощение и метаболизм глюкозы. Это увеличивает активность Th1 и Th17 при одновременном подавлении клеток Treg. Однако ожирение связано с резистентностью к лептину, что впоследствии приводит к повышенному потреблению пищи, но плохому усвоению и метаболизму питательных веществ, что усугубляет ожирение пациента.

Данные механизм контрастирует с энергосберегающим Th2-асимметричным ответом, наблюдаемым в условиях голодания и недоедания. При прерывистом голодании потребление энергии в клетках подавляется за счет ингибирования mTOR с развитием одновременного противовоспалительного эффекта.

Адипонектин может стимулировать секрецию IL-4, тем самым вызывая сдвиг равновесия в сторону Th2. Более высокие уровни адипонектина у женщин могут вызывать более сильную реакцию Th2 при ингибировании ответов Th1.

CD4 Т-клетки регулируются как локальными, так и периферическими метаболическими сдвигами под действием внутренних и внешних факторов. Клетки Th2 реагируют на тип и доступность питательных веществ и ингибируются активацией mTORC1 и секрецией лептина, тогда как они усиливаются адипонектином и активируемой протеинкиназой.

Ожирение обеспечивает богатую питательными веществами среду для Т-клеток, особенно жирных кислот. Пролиферация Th1 при наличии избыточной жировой ткани ингибирует пролиферацию и функцию клеток Th2. Клетки Th2 могут защищать от резистентности к инсулину и системного воспаления. И наоборот, уровень глюкозы снижается посредством «включени» иммунных механизмов при недоедании.

При ожирении преобладание клеток Th1 способствует активации провоспалительных макрофагов M2 и развитию резистентности к инсулину. Клетки Th2 продуцируют меньше IL-4, что ведет к повышению чувствительности к инсулину, а также вызывает снижение уровня противовоспалительных макрофагов M2.

По сути, ожирение нарушает гомеостатическую среду в пользу провоспалительного смещения Th1, в то время как клетки Th2 вызывают «движение в обратном направлении».

Таким образом, очевидна роль жировой ткани как иммунного органа. При этом ожирение, по-видимому, является промотором Th1-смещенного фенотипа, что приводит к хроническому слабовыраженному воспалению.

Результаты исследований могут помочь в разработке будущей иммунотерапии для множества состояний, основанных на типе стимулируемых Т-клеток. Например, индукция Th2 антигенами гельминтов может помочь уменьшить воспаление и развитие заболеваний, связанных с ожирением.

Иные пути использования данных иммунологии в борьбе с ожирением, последние открытия эндокринологии, терапии, хирургии, неврологии, гинекологии будут представлены на Конгрессе по борьбе с ожирением.
 Мероприятие состоится уже в третий раз, пройдет с 1 по 3 марта 2023 года при участии ведущих деятелей науки, членов-корреспондентов РАН, ректоров, профессоров, руководителей  российских и зарубежных учебных заведений и терапевтических центров.

Три дня работы Конгресса включают более 100 докладов, дискуссий, живых обсуждений и ответов на вопросы слушателей.

Участие бесплатно и дает право на получение кредитов НМО.

Регистрация уже открыта:

Присоединяйтесь к событию международного формата для обмена опытом с ведущими специалистами России и мира!

Источник материала статьи: https://www.news-medical.net/news/20220704/How-does-obesity-affect-the-immune-system.aspx